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主編的話

讀者信箱

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This article is translated from the original article "Bioinformation as a business venture and the rise of bioinformatics",
Hwa A. Lim.
The Translation was by Computing Services, New York.

生物學相關信息的
商品化及生物信息學的興起(上)

林華安博士
李大西博士

摘要

此論文主要闡述生物和生物學相關信息的發展過程即生物和生物學相關信息的過去、現在和前景。通過對商業領域中不同性質企業的研究，分析了他們成功的經驗並進一步闡述了生物信息的市場潛力。生物信息學作為新生的研究領域近年來受到了眾多關注。生物信息學的興起其意義是深遠的，生物信息學的前景也必定是非常廣闊的。

關鍵詞

生物信息學、計算機、數據庫、疾病、藥物、染色體研究、信息技術、排序、軟件工具。

前言

20flor2.jpg (29799 bytes)        “船在港中最安全，但船並非為停泊在港中所建。(1)”這句話可以十分恰當地來說明商業特徵。企業家和風險投資者的商業行為就是為從他們投資中獲得回報。但事情並非總是像想像的那樣，有時候往往事與願違。因為所有的商業行為都有其風險性。在很多情況下，風險在經過計算、衡量後，投資者可採取一些有利於自己的措施。當然，在商業的操作過程中，一些特定的原則會由於經濟的疲軟和法律的不健全而改變。投資者的風險愈大，回報率的期望值也相對愈高。否則，不值得去冒險。
       近些年來，我們看到太多貌似興旺的企業有的一夜之間瀕臨破產，有的風雨飄搖，有的在激烈的市場競爭中苟且偷生。蘋果電腦公司(Apple Computer)可以作為一個較典型的例子來說明這一點。蘋果電腦在它出現時，是一家充滿新思維的優秀企業。但隨著時間的推移，當這些新思維進入市場後，蘋果電腦公司產品的影響力卻不如人意。股票大跌，蘋果電腦公司馬上做出的調整，推出了iMacs， Power MacintoshG3等產品。通過上述措施，蘋果公司才再一次展露頭角(2)。
       著名的王安公司的教訓也是一個很好的例子，王安博士憑著他發展的最新科技和敏銳的商業洞察力，創立王安公司，在七十年代底，八十年代初急速發展，成了世界辦公室自動化的龍頭企業。王安本人也成為全美十大富豪之一。然而在個人電腦興起之時，王安公司未能及時回應調整，業績一落千丈，不得不申請破產保護，公司進行大規模重組後，才免於徹底破產。
       市場的風雲變換不僅在計算機領域存在，在生物技術和保健品業同樣存在( 3, 4)。為了能在激烈的市場中競爭中立於不敗之地，企業的成功之所在就是要充分發揮自己的優勢，不斷吸收最新科技，更有效地參與競爭。

典型公司的類型

       一些成功企業的例子可以用來說明上述觀點。大體上分，這些公司有三類：
       1 運作有方的公司
       2 以服務為主導的公司
       3 以產品生產為主導的公司
       下面讓我們對上述三類公司分別做出分析。
       1.運作有方的公司
       運作良好的公司數量很多，比如沃爾瑪(Wal-Mart)、麥當勞(McDonald's)等公司，而運作較失敗的企業可以以Aamco公司實施的禮品店計劃為例來說明。七十年代末期，作為汽車傳動部件首屈一指的批發商，Aamaco決定以開辦名為Plum Tree(5)的一系列連鎖禮品店來使自己的公司更趨於多樣化。這項計劃對分銷商採取集中購買和集中銷售的方式。此項計劃在開始時風風火火，但很快便陷入了困境。對於汽車傳動部件來說，這種集中購買和集中銷售的模式自然需要大量常用的汽車傳動部件來維持庫存的流動。對於禮品銷售來說，採用這種模式同樣需要大量顧客最常需要的禮品。但汽車傳動部件和禮品是兩種決然不同的兩種商品。機器製品只是日復一日重複類似的修理工作，而對於購買禮品的顧客來說，他們不會總是一次又一次地購買相同的禮品送給他們的朋友。因此，禮品店總是銷售顧客已有的禮品時，顧客便會慢慢冷落禮品店，禮品店的經營自然而然也陷入了困境。
20flor1.jpg (36295 bytes)        與其形成鮮明對比的是沃爾瑪(6, 7)的成功。當山姆.沃爾頓(Sam Walton) 在1962年開辦他的第一家沃爾瑪超市的時候，沒有一個人可以預言到這便是一個美國人成功史的開始。作為一個已經在阿肯色州和密蘇里州經營各種型式商店的小鎮商人，沃爾頓相信顧客一定樂衷於到一個能夠提供多種商品和熱誠服務的平價商店來購物。在這種思想指導下，沃爾瑪就以低廉的價格和優質的服務作為它的經營理念。由於沃爾瑪通過嚴格控制它的銷售成本來保証其商品的低價位，使得顧客不必再考慮節省的問題，而非要等到商品大減價才來購買商品。沃爾瑪推行的地域特色是產業領域中最有效、最高級的分發系統。這種分發系統允許每個連鎖店能夠根據不同的社區需要來配送店中的商品。沃爾瑪在開發零售資訊系統方面長期處於領先地位，他們還勇於吸收新科技，不斷開拓新領域，如最近進軍熱門的網上電子商務，與亞馬遜網上書店(Amazon.com)面對面競爭，他們還同時進軍銀行業，向全世界的市場進軍，在中國他也野心勃勃，開了五個分店，沃爾瑪這種不斷進取的精神，獲得金融界的好評，也使他在競爭中保持優勢。沃爾瑪迅速擴展，現有員工91萬，1998年銷售額1376億美元，為世界第一。
       2.服務為主導的公司
       第三產業為美國提供了4/5的就業崗位。它是美國最大的就崗位提供者和主要的財富創造者。The Forum公司作為一家在幫助企業建立良好形象皂資訊企業，是全球在此行業的優秀代表(8)。它的一項研究表明，70%的顧客轉向其他公司的原因主要是由於服務的不完善。當我們即將進入一個新世紀的時候，我們發現更多的企業更加注重已有的客戶，而不是花更多的錢來做廣告來獲得新的客戶。以服務為主導的成功企業不勝數，聯邦快遞(Federal Express)也是一個不錯的例子。在十二世紀中期，大蒙古國的“千里加急”投遞方式可以將平時需要十天的路程才能送到的信件在一天或一夜內送到。驛卒騎著最好的馬，身上栓著掛滿鈴噹的腰帶，以便讓驛站的人知道他們正在接近驛站。驛道上有二十五個驛站，每個驛站都有一匹活力充沛的馬被裝上了馬鞍等待驛卒的到來。驛卒換上新馬，便加緊向成吉思汗的王宮趕去了。
       在美國的拓史中，也有一段類似的故事。與存在時間不長的“千里加急”相比，美國的這項投遞方式存在的時間更短(5)。在1860年4月到1861年10月這一短暫時間裏，一些機智而勇敢的人，提供了一種首屈一指的高速服務。他們每75英哩換一匹馬，避開大道沿途的劫匪，風雨兼程，這使他們創造了一項具有歷史意義的紀錄：從密蘇里州的聖約瑟到加州的薩克拉門托的2000英哩路程，他們只用了10天的時間。這在當時給人留下了極其深刻的印象。但很快這項業務便由於電報的發明而銷聲匿跡了。
       今天，F.W.史密斯(Frederik Wallace Smith)這位極富創新力的企業家創辦了一家與上述服務類似但十分成功的企業聯邦遞(Federal Express)。他是在 Western Union逐漸衰敗的時候推出這項服務的。這個例子說明速度並不是成功的唯一因素。電報傳遞數字、字母和鍵盤字符，但聯邦快遞可以投遞任何法律允許投遞的物品。看來聯邦快遞在某種程度上超過了電報。高科技時代，任何成功者不會總是走在最前列的。傳真機的發明實現了圖文的快速傳遞。上述的例子使我們明白為什麼在商業的各個領域，技術所帶來的變化會讓今天的領頭羊去追趕比它更加機敏的競爭者。
       3.產品為先導的公司
       在計算機技術和生物科技領域，美國仍處於領先的地位(3)。很多公司都有其核心的產品。像這樣的公司有微軟(Microsoft)、英特爾(Intel)和蘋果公司。以產品為先導的生物技術公司和他們各自的核心產品如下：
       Affymax(組合化學)
       Systematics(莖節細胞)
       Geron(蛋白和癌症相關產品)
       Chiron(多種產品)
       Genentech(多種產品)
       Merck(多種產品)
       從上述公司的排列順序我們會發現，越排在後面的企業其產品的品種也越多，企業的生產也加趨於多樣化。在1971年英特爾公司推出了世界第一個微處理器，這引發了個計算機領域的一場革命。可以說是從某種意義上改變了我們的世界。現在75%的個人計算機使用的微理器都是基於英特爾架構的。今天的英特爾公司其產品也更加趨於多樣化。在個人計算機的各個領域，包括芯片、主板、操作系統和軟件在內都有英特爾的身影。英特爾公司為個人計算機的使用者創造出了先進而高效的計算機系統。它們的產品包括：1)計算機芯片，尤其是奔騰系列處理器；2)網絡和通訊產品；3)半導體產品，例如用於移動電話中的可重編程序存儲器。英特爾公司除生產計算機領域的產品之外，在其他領域中也占有一定市場份額，提供產品給1)計算機及其外圍設備的生產商；2)汽車及通訊設備的生產商；3)想購買商業通訊、網絡設備的個人計算機用戶；4)研究計算機尖端課題的科學家各工程師。
       1995年英特爾公司對奔騰處理器的小數點後第六位誤差錯誤做出的及時反應和精湛的解釋是公司成功的又一原因。近來，英特爾公司遇到了來自其他芯片公司的競爭壓力。這些公司正在研究開發一種低成本的芯片。

成功的因素

       通過對上述例子的分析，我們不難看出，他們的成功或失敗並非偶然。成功的因素很多，大致可分為內因和外因兩種(12-14)。
       1.內部因素
       內部因素可再細分人為因素、非人為因素和人際關係因素。許多人為因素可以促成一個企業的成功，這些包括人的智力、眼光、創造力、領導技巧和人際關係的處理、技術背景等方面。
       這裏存在著一個普遍的誤解就是很多人認為一個成功的領導者必須對某一領域等別精通。雖然這一點是很重要的，但更重要的是作為一個領導者他應該知道如何去將一些東西組合在一起，如何發揮優秀人才的優勢，並能夠正視批評(1)。我們當中的很多人都是被讚揚所毀滅而不是被批評所拯救。成為一個優秀領導者的關鍵因素是堅持不懈的一貫性。
       2.來自於外部產業的挑戰
       同內部因素相比，外部因素更難預測和控制。作為一個好的領導者，他應該能夠認清自己所面臨的挑戰。挑戰總是存在於不斷變化的產業領域中。這些領域包括：科學、金融、管理、製造等(15)。

生物學和生物學相關信息在科學領域中的學科地位

現在，我們將集中研究上述因素對生物技術公司成敗的影響。目前，有一個比較流行的觀點認為生物學走上科學的中央舞台是以犧牲物理學為前提的，這是一種謬誤。我們將進入一個新的世紀。回首20世紀，我們發現，20世紀的前半期物理學在科學領域佔據了主導地位，但末期生物學佔據了主導地位。20世紀前半期出現了包括交通、通訊和大規模生產技術領域的革命，並且也是計算機時代的開始。不管是好是壞，也出現了核武器和環境問題。建立在物理學和化學基礎上的生物學在那個時代同樣十分活躍。疫苗和抗生素的發展、綠色革命的到來都是值得驕傲的成就。物理學給人類帶來弓巨大的變化。它的主導地位使生物和醫學較晚才登上中心舞台。然而生物學領域中所涉及的生命結構的研究都是以物理學的發展為基礎的。只有物理學發展了，才能為揭發生命結構密秘的研究提供有效工具：例如電子顯微鏡、化學分析儀、計算機....。所以直到現在生物學才佔據了科學的主導地位(17)。
計算機技術，尤其是計算能力，網絡和儲存容量方面的進展使得生物學能解決它所遇到的一些難題，也正是由於這一點，使得國際基因組項目的發展有了結果(18)，並在互聯網上公佈，因此生物學信息，作為生物學和生物學相關課題同計算機科學結合的科學，大顯身手的時機已經成熟了(19)。

製藥公司作為產品為主導的公司

       十大製藥巨頭都是那些十分具有遠見的公司，這並不是巧合。默克(Merck & Co.)：美國，銷售額：$238億，資產：$1837億輝瑞(Pfizer)：美國，銷售額：$126億，資產：$1504億施貴寶(Bristol-Myers Squibb)：美國，銷售額：$184億，資產：$1457億強生強生(Johnson & Johnson)美國，銷售額：$238億，資產：$1309億諾華(Novartis)瑞士，銷售額：$217億，資產：$1063億葛藍素(GlaxoWellcome)英國，銷售額：$130億，資產：$1043億羅氏(Roche Holding)瑞士，銷售額：$122億，資產：$1024億禮萊(Eli Lily)美國，銷售額：$95億，資產：$838億美國家庭(American Home)美國，銷售額：$125億，資產：$781億史密斯克萊(SmithKline Beecham)英國，銷售額：$182億，資產：$727億
       在過去的一年中，輝瑞由於“偉哥”的開發，排名有很大提前。以上每一家都有自己明確的使命和各自的核心產品，例如施貴寶公司(21)，將公司目前的主要方向定為增強人體機能的藥物，這項計劃使公司在設計，發現低成本療法中處於領先地位。核心產品的品種也同樣讓人印象深刻：藥物方面有抗癌藥物；面向大眾的產品有Excedrin, Miss Clairol....；營養類藥物有Enfamil, Next Step...；醫療設備有動力推動的外科手術設備等。
       同樣，拜耳(Bayer)(22)公司也是一家國際性的多樣化的化學及製藥公司。拜耳公司的產品和服務相當廣泛：從保健品到農業，從工程到特種化工，甚至照相圖片系統拜耳公司都有涉足。拜耳的主要活動是以研究和技術領先為基礎的，阿斯匹林是拜耳公司最著名的產品，在過去的十五年當中，拜耳公司50% 的產品都出自於自己實驗室的研究。

藥物發現的經濟原則

       在我們探討生物信息學之前先來看看藥物發現的過程，對於5000到10000 種化合物的研究中，僅僅只有一種藥物可推出市場，開發一種藥物約耗資$1.56 億。FDA I、II、III過程又需耗資$0.75億，這就表明，一種藥物要推出市場總共約耗資$2.31億。圖一表明了醫藥產品獲得FDA認証的長期和昂貴的過程。
       臨床前測試(3.5年)
       調查性的新藥施用
       臨床運用，過程I(1年)
       臨床運用，過程II(2年)
       臨床運用，過程III(3年)
       新藥施用(2.5年)
       認証
       圖一：醫藥產品獲得FDA認証的長期和昂貴的過程
       1.生物化學研究的撥款
       對生物化學研究的政府撥款，以NIH為例來看，撥款額從1945-1965年兩千六百萬美增君到了1988年的$40億美元，比過去增加了150倍，這些數字給人造成一種錯覺，如果我們仔細分析整個過程，我們發現同一時期每年的撥資額增長率從28%下降到了3.9%。工業領域研究的經費來源，社會贊助正在取代聯邦英國也類似，英製藥工業在新藥開發上的投入比政府對整個醫學研究的投入還要多。由藥品研究國際中心收集的數據顯示：製藥工業1997的R&D(研究與開發)投入是22.18億英鎊。英國政府在1996-1997年間斥資2.82英鎊作為各年大學、藥品研究中心研究所和研究機構的5000名研究人員的科研基金，英國藥品研究的第三大資金來源是各項慈善基金。在1996-1997年間，該項撥款達3.72英鎊。
       由於參與各方增加資源投入、加強知識共享，生物科技研究取得很大進展。例如，破譯人類生命密碼的工作大大加快，人類基因組工程的第一個“工作草圖”有望於明年二月繪出，這將比原計劃提前至少一年。這一“工作草圖”將包括人體總共約十萬個基因中的90%，是最終繪出完整人類基因圖譜的基礎。
       “工作草圖”繪出後，科學家將對其中測序上的不準確之處進行完善和修改，同時補上餘下的待測部分。雖然“工作草圖”並不包括所有人類基因，但其繪出後仍將為全世界生物醫研究人員提供極有價值的研究信息，同時也將為最終高質量地完成人類基因組工程的目的是，找出人體二十三對染色體上三十億個鹼基對的準確位置。該工程原計劃於2005年完成，但有關方面去年宣佈說，由於技術進步等因素，完整的人類基因圖譜有望提前至2003年全部繪出。
       科學家已開始了解人類染色體的序列，克隆技術的發展可以用來製造新藥，讓製藥公司有機會兼取空前利潤，然而，生物科技在吸引投資方面，卻遭到了極大的困難，一方面是生物科技需要投資大，回報慢，九十年代初急升的生物科技股基本上表現不佳，目前，投資者都讓資金流向短時間內獲取大利潤的互聯網公司，在過去已有不少風險投資公司全部退出醫藥方面的投資。例如，科學機構CileadScience花了十年轉為商業化，上市六年，並開發投資達五億美元，至上周市場總值才十六億美元，而上市一天的中華網(china.com)營收人寄望於生物科技股五年周期，希望到2001年可以再振雄風，其實，生物資訊學的發展也是改變困難的一個方法，生物資訊學的一個重要的功能就是把生物科技與電腦科技結合起來，其中互聯網絡醫療業就是應用生物信息學發展醫療保健及新醫藥的一個新方法。最近上市的網絡醫療股如庫柏醫生網(Drkoop)和健康網(Healtheon)收到投資人的追捧，籌集了不少發展資金，生物信息學的重要作用，並不僅是建立醫療保健及保險的網絡系統，更重要的是通過巨大的醫藥醫療數據庫的建立和互聯，使得病人可以得到最全面的分析，得到最好的治療方案，甚至可以找到為特別病人量身而造的新藥，遠程醫療技術及專家系統的發展與生物資訊學人工智能的結合，將會引起醫療保健的革命，要建成雖然尚需時日，但是互聯網醫療保健及生物資訊學，將會是投資的新熱點。
       2.工業宏觀趨勢
       市場逼使宏觀趨勢主要受到需求和供給因素的制約。
       需求方面的因素主要來源於(3, 4,7)：
       1)嬰兒潮一代老化(3)；
       2)消費者對高質量健保的要求；
       3)保健行業的擴展和全民健保；
       4)新技術的出現；
       5)消費者對營養品的逐漸認識；
       6)其它。
       供給方面的因素主要有：
       1)醫院規模的縮小(7)；
       2)保險公司對高額賠償的不情願；
       3)門診過程的轉變；
       4)疾病管理；
       5)全球管理(25);
       6)其它。
       由於上述因素，預計60%的美國醫院將會在不遠的將來關閉，這可能是生物信息學興起的前兆。隨後那些依靠藥物銷售獲最高利潤的公司將遭遇惡運。而症治療的過程中，聯邦政府可能會限定每個病人只能採取兩種療法，來替代過去任由醫生決定的方法。例如，一個病人可通過化療和手術治療癌症，若這樣仍無效，那就讓他們聽天由命。
       而掌握生物信息學技術的公司，維持有關疾病的好的資料庫，將可借助智能軟件或別的方法，根據病人的種族背景、疾病發展的情況、年齡、性別、病史和其他資料提出最好的處理方法，這就出現了個人化的藥物，或者說一個新的領域，Pharmacogenetics(26)。
       這個新系統要成功的一個重要條件是要有一個成功的網上醫療系統，這種醫療保健系統網絡網站、電子商務、醫藥資料庫、還必須與人工智能系統、遠程醫療系統結合起來，生物信息學在言些結合中將起很大的作用，這種新型的醫療保健網絡系統將會在新世紀迅速興起，為提高人類健康水平，降低醫療費用起極大的作用，在美國這樣的醫療系統，也是新股上市的熱門類，作為高新科技醫療股，從股市中籌的大量資金，值得一提的是，這種新型的醫療保健系統，將會有利於中醫藥世界化，把最古老的醫學科學與最近的科技結合起來，可產生的效應是不可估量的。

未來新藥的發現

       通常，大型醫藥企業，通過化學和藥理學的方法去發現和發展臨床前的發展計劃。因此企業內部並沒有管理、衡量遺傳資料的特長。因此很多大藥廠都購買許可証與使用商業化產生和管理的基因數據庫。這樣直到大的企業在基因庫和功能基因學方面有了特長和經驗的時候，就為一些小規模的公司提供機會去填補這項空白。勿庸置疑，當大型企業同現在科技的結合越來越緊密的時候，更新的技術將被一些更加靈活的小規模企業所掌握，它們並能夠同實力強的競爭對手搶占市場份額。永遠領先一步是小規模公司生存的根本。
       研究表明，未來製藥的發現將主要來自生物和生物學相關信息。主要製藥企業研發核心新產品。這些公司或者反應遲緩，或者不願意花費巨資發展全方位的基因排序專才和去保持他們獨有的資料，除非這些資料同其生產的產品密切相關。但他們希望對尖頂的基因及生物和生物學相關信息能夠快速做出反應。在過去的幾年中，幾乎所有的大藥廠，都建立了生物信息學部門，而十分流行的方法就是與較小和較專間的小公司或研究所建立伙伴關係。這給這些較小的生物資訊公司製造了難逢的商機，各種小型的生物資訊公司如雨後春筍，紛紛成立，想抓住這一縱即逝的機會，儘管有的得以生存和發展，很多卻都失敗了，LION生物科技公司是一個較成功的小生物科技公司的例子，該公司是成立於1997年，有150員工的小公司，最近拜耳公司宣佈了一項價值超過一億美元的與LION生物科技公司的重要合作計劃，LION公司將提供拜耳公司研發新藥用的500種新的基因結構，同時還提供生物信息軟件，以簡化拜耳公司藥物研發過程，以及臨床試驗。而此可見，小型的生物信息公司商機無限。
       在任何商業領域中，必須注意那些騙子(27)。許多公司試圖出售其未被証實的技術，而許多投資者會被這些空頭支票所誤導，比方一個小的生物技術公司宣佈它有一項核心技術能夠產生高的排序量，其實更多情況下，這家公司也使用已被証實的技術，例如ABI機來充當，把得到的結果作為未証實的技術証明。受騙後，受損失的是投資者。另一個可能的錯誤是努力的重複，這是最沒有用的。